La degradación de proteínas, las terapias del futuro

La degradación de proteínas, las terapias del futuro

Juan C. Álvarez

Juan J. Vasquez

Resumen

Gracias al control de los niveles de proteínas intracelulares, utilizando pequeñas moléculas, se ha desarrollado un sistema terapéutico que lucha contra el Alzheimer y canceres intratables. Este nuevo método se basa en utilizar medicamentos para degradar proteínas que son consideradas “intangibles” para las células y de esta forma lograr mitigar las enfermedades asociadas a nivel molecular y bajar los niveles de proteínas “malignas” en los futuros pacientes.

Abstract

Thanks to the control of intracellular protein levels, a therapeutic system has been developed that fights against Alzheimer's and intractable cancers. This new method is based on the use of products to degrade the proteins that are considered as "intangible" for the cells and in this way to achieve diseases at the molecular level and lower the levels of "malignant" proteins in future patients.

Palabras Clave: Proteína, medicamento, intracelular, molecular, cáncer, alzhéimer.

Introducción

Es evidente que cada vez hay más casos de cáncer, resultado de la naturaleza, longevidad de los años y estilo de vida, sin embargo, con estos casos también crecen las terapias y mecanismos para tratarlo o erradicarlo definitivamente, y entre ellos esta la Degradación de Proteínas Inducidas o como se conoce por sus siglas PROTAC; estos medicamentos tienen como objetivo principal destruir proteínas que son consideradas “inoperables” o proteínas que fomentan el desarrollo de enfermedades intratables a nivel molecular. Dentro de estas proteínas “intocables” se encuentran la proteína MYC que está asociada al desarrollo del Cáncer y la proteína tau la cual esta involucrada con la enfermedad del Alzheimer. Los PROTAC tienen el potencial de convertirse en una nueva clase importante de medicamentos, posiblemente superando dos de las áreas de desarrollo de medicamentos mas importantes de todos los tiempos, los cuales son: Inhibidores de la proteína Quinasa y anticuerpos monoclonales.

Materiales y Métodos

Craig Crews y diversos científicos de compañías farmacéuticas, buscan afectar diferentes procesos intracelulares mediante el control de pequeñas moléculas de los niveles de proteínas. Estos enfoques incluyen el desarrollo de nuevos inhibidores del proteasoma y pequeñas moléculas que interrumpen las interacciones de ubiquitina ligasa E3: sustrato para estabilizar proteínas, así como nuevas metodologías para inducir la degradación selectiva de proteínas, como el reclutamiento de proteínas dirigidas a las ligasas de ubiquitina E3 o la adición de etiquetas hidrofóbicas a la superficie de las proteínas dirigidas de modo que la maquinaria de control de calidad de proteínas intracelulares induzca su degradación. Para esto utilizaron como objeto de estudio las células cultivadas y ratones.

El ensayo de la compañía Arvinas, que se espera que comience a mediados de 2019, incluirá entre 28 y 36 hombre con Cáncer de próstata metastásico y durara alrededor de nueve meses.

Resultados

La estrategia de los PROTAC utiliza el mismo sistema natural de la célula para eliminar las proteínas defectuosas o no deseadas llamado Ubiquitinación.

Figura 1: Mecanismo del PROTAC, en el proceso de la ubiquitinación.

Parte del sistema natural de eliminación de basura de la célula que marca las proteínas defectuosas o dañadas al darles una pequeña proteína llamada Ubiquitina. Las etiquetas de Ubiquitina actúan como una especie de calcomanías de “recolección” que ordenan a la trituradora de proteínas de la célula, proteasoma, hacer su trabajo, el cual es degradar las proteínas marcadas (Ubiquitinación).

Un PROTAC garantiza que la proteína objetivo se marcara para la destrucción, gracias a que la ubiquitina es abundante en la célula.

Crews y Deshaies publicaran pronto un estudio que demuestra que su primer PROTAC, Protac-1, se agarró con éxito y condujo a la degradación de una proteína asociada al cáncer llamada METAP2 en extractos de huevos de rana de Xenopus.

El investigador Hiroshi Handa, había tratado de entender por que la droga llamada talidomida causaba problemas con el desarrollo de las extremidades en los fetos de las mujeres embarazadas. Handa descubrió que bloqueando la actividad de una ubiquitina ligasa llamada cereblon, afecta de manera directa el crecimiento y desarrollo de las extremidades en el pez cebra y los polluelos; considerando de esta manera crear un fármaco que actúe de manera inversa en las células del feto y que tenga la capacidad de unirse a las proteínas e inhibiéndolas para evitar que se desarrolle la enfermedad.

Por otra parte, en compañía de Ian Churcher en GlaxoSmithKline, Crews unió un PROTAC a VHL(Gen que elabora la proteína Von Hippel-Lindau (VHL), que ayuda a controlar la formación y la multiplicación de las células, así como otras funciones celulares importantes) y lo usó para degradar los niveles de varias proteínas a menos del 10% de los presentes en células no tratadas 7 . Bradner y sus colegas unieron a cereblon con su PROTAC para reducir los niveles de una proteína 8 causante de cáncer , y Ciulli, para entonces en la Universidad de Dundee, y su equipo degradaron la misma proteína, utilizando VHL como la ligasa.

Discusión

Al controlar farmacéuticamente la degradación de laproteína objetivo mediante nuevos mecanismos que no dependen de la inhibición enzimática, estos nuevos medicamentos como la PROTAC, pueden permitir que se dirijan a aquellas proteínas que actualmente no son " farmacológicamente vulnerables ".

Conclusiones

·     La utilización de las PROTAC se ha demostrado que han sido efectivas gracias a su eficacia en el marcaje de proteínas objetivos.

·     Las PROTAC pueden funcionar en los seres humanos gracias a que la principal dificultad de los medicamentos es el tamaño del fármaco por lo cual típicamente un buen fármaco de molécula pequeña tiene una masa de menos de 500 Daltons. Los actuales PROTAC varían hasta más de 1.000 Daltons, sin embargo, las moléculas todavía pueden entran a las células gracias al fácil reconocimiento de la membrana celular.

·     Los PROTAC a diferencia de los medicamentos de moléculas pequeñas o anticuerpos monoclonales no necesitan unirse a un sitio activo a una enzima o receptor para funcionar, esto quiere decir que los PROTAC pueden tomar o unirse a una proteína desde cualquier rincón de esta por lo que lo hace un medicamento muy accesible a las proteínas.

·     Alentados por objetivos nuevos, potencia mejorada y un ensayo clínico a punto de comenzar, los investigadores están listos para demostrar que los degradadores de proteínas son los medicamentos del futuro.

Bibliografia

1. Scudellari M. Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies [Internet]. Nature.com. 2019 [cited 22 March 2019]. Available from: https://www.nature.com/articles/d41586-019-00879-3

2. Induced Protein Degradation (PROTACs) | Crews Laboratory [Internet]. Crewslab.yale.edu. 2019 [cited 22 March 2019]. Available from: http://crewslab.yale.edu/research/induced-protein-degradation-protac/

3. Sakamoto K, Rubin E. Modulation of Protein Stability in Cancer Therapy. 1st ed. Springer Science & Business Media: Springer New York; 2009.

4. Diccionario de cáncer [Internet]. National Cancer Institute. 2019 [cited 24 March 2019]. Available from: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/794100

5. Berg J, Tymoczko J, Stryer L. Bioquímica. 6th ed. Barcelona: Reverté; 2011.

6. Gupta R. Reproductive and developmental toxicology. 2nd ed. Academic Press; 2017.